Desde la Secretaría general se canaliza y coordina la actividad ordinaria de la CRUE. Está dirigida por un Secretario general, responsable de la gestión económica y administrativa de la organización, así como de coordinar todas las actividades llevadas a cabo por las diferentes Comisiones Sectoriales y Grupos de Trabajo.

Actualmente, la Secretaría general se estructura en las siguientes áreas de actividad: Comunicación y Relaciones Institucionales, Gestión Económica y Recursos Humanos, Asuntos Internacionales, Administración y Secretaría.

Asimismo, algunas comisiones sectoriales cuentan con personal de apoyo propio. Es el caso de la Comisión sectorial de I+D, que cuenta con una Oficina de I+D desde la que se brinda a las universidades un servicio sobre políticas nacionales e internacionales de investigación y desarrollo, y con la Red OTRI Universidades que coordina las actividades e iniciativas en materia de transferencia de resultados de la investigación. La Red de Bibliotecas Universitarias (REBIUN) también tiene personal de apoyo en la oficina de la Secretaría General, así como el Observatorio de Cooperación Universitaria al Desarrollo (OCUD), una iniciativa de la comisión sectorial para asuntos internacionales de la CRUE.

Desde septiembre de 2004, Dña. Mª Teresa Lozano Mellado desempeña sus funciones como Secretaria general de la CRUE.